Erytema multiforme

BAKGRUND

Erytema multiforme (EM) är en ovanlig hypersensitivitetsreaktion och tillhör den grupp av vesikulobullösa sjukdomar som manifesterar sig i munhålan och som även kan engagera hud och andra slemhinnor. Tillståndet debuterar ofta med en luftvägsinfektion med t.ex halsont, svullna lymfkörtlar och lätt feber eller influensaliknande symtom. Även trötthet och huvudvärk kan förekomma. Om endast en lokal t.ex huden eller den orala slemhinnan engageras benämns det EM minor och om flera lokaler så som både hud och slemhinnor (oral, nasal, genital) engageras benämns det EM major. Involveras enbart munhålan benämns det som oral EM. I ca 70% av fall med EM uppkommer lesioner i munslemhinnan med ett kliniskt utseende som sträcker sig från erytem till blåsor, ulcer och erosioner och i de svåraste fallen till omfattande epitelial nekros. Vid återkommande episoder kallas det recidiverande erytema multiforme.

Stevens-Johnson syndrom (SJS) klassades förut som en svårare form av EM som förutom hud- och slemhinneengagemang även innefattade konjunktivit och ballanit/vaginit. Numera räknas det dock som en egen entitet med många likheter med EM men som oftast utlöses av en läkemedelsreaktion. Manifestationerna i slemhinnorna är liknande men hudförändringarna skiljer sig. Toxisk Epidermal Nekrolys (TEN) är den allvarligaste formen av SJS, orsakat av en läkemedelsreaktion i huden som resulterar i att hela epidermis tjocklek går i nekros och avstöts. Endast ett fåtal fall av TEN finns beskrivna i litteraturen i världen.

I det här faktabladet kommer framöver endast erytema multiforme (EM) att presenteras.

Prevalens

Det här är ett mycket ovanligt tillstånd som drabbar ca 5–10 personer per 1 miljon invånare i Sverige och år. EM är oerhört smärtsamt och kräver ofta ett multidisciplinärt samarbete mellan tandvården och sjukvården. Det drabbar vanligen väsentligen friska män i 20–40 års ålder men kan även förekomma hos immunosupprimerade patienter, patienter med HIV eller systemisk lupus erytematosus (SLE) och/eller patienter som genomgår kemoterapi/strålningsterapi.

Orsaker

EM kan i upp till 90% av fall bero på virus (ffa herpesvirus både herpes simplex typ 1 och 2 samt Varicella zooster, Cytomegalovirus och Epstein-Barr virus men även adenovirus, enterovirus, influenza virus, hepatitvirus, HIV m.m.) eller i mindre än 10% av fallen på läkemedel (ffa sulfapreparat, fenytoin, barbiturater, NSAID och allopurinol). Bakterier så som mycoplasma pneumoni, mycobacterium tuberculosis m.fl och vissa svampar och parasiter kan ge EM ffa i de fall där endast orala symtom förekommer. I så många som 50% av fall är det inte möjligt att hitta en etiologisk faktor. Stress, endokrina rubbningar och autoimmuna tillstånd (t.ex IBD, Sarkoidos och SLE) och överkänslighet mot tillsatser i mat (t.ex benzoater) kan också vara faktorer av betydelse även om sambanden är oklara. Även graviditet och genetisk disposition kan öka risken för EM. Om slemhinneförändringarna oralt beror på virus eller läkemedel, debuterar de ca 5–15 dagar efter exponering. Studier på COVID-19 rapporterar att viruset eller påföljande behandling ev. kan trigga EM alt. EM-liknande symtom. Det är dock fortsatt oklart hur sambanden kan se ut.

Patogenes

Den patologiska mekanismen är fortfarande oklar men EM verkar vara en T cells-medierad hypersensitivtetsreaktion där immunförsvaret reagerar på antigen från mikroorganismer eller läkemedel, vilket skapar en komplex cytotoxisk immunologisk reaktion.

SYMPTOM

Lesionerna som ofta är mycket smärtsamma kan vara lokaliserade endast till munhålan men hudengagemang förekommer. Patienten upplever sig ofta gravt smärtpåverkad men hinner ofta inte söka vård innan ulcerationer och crustor bildats i munslemhinnan, vilket kan försvåra diagnostiken. Vid den akuta formen debuterar symtom i form av diffus artralgi och/eller lätt feber någon dag före hud/slemhinnemanifestationer. Vid EM major uppkommer sedan över några timmar eller dagar hudförändringar med ödem och erytem som i de svårare fallen blir blåsbildande, rupterar och bildar ulcer. Efter ett par dagar uppkommer orala manifestationer och nya hudlesioner bildas i upp till 10 dagar från symtomdebut.

KLINISKA FYND

EM kan variera kliniskt från självbegränsande milda symtom med rodnade partier på hud och slemhinna till behandlingskrävande svåra symtom med omfattande epitelial nekros där stora delar av hud och slemhinna engageras. Den primära lesionen på huden ses som ett ödem/rodnad på ca 1–2 cm där det centralt formas en blåsa som spricker och bildar ett ulcer. Förändringen är mycket karakteristiskt för detta tillstånd och kallas för måltavleliknande lesion eller iris lesion pga den blålila färgen och den runda formen som är välavgränsad och drabbar ffa handflator, fotsulor, armar och ben och som fördelas symmetriskt på huden. Ansikte, hals och bålen drabbas sällan. De orala lesionerna genomgår samma stadier som på huden med rodnad, blåsbildning och ulcer och är lokaliserade ffa till läppar och tunga men kan även drabba bucca, gom och svalg. Ulcerationerna kan skapa stora fibrintäcka sårytor. Svullna läppar med sprickor och crustabildning är vanligt förekommande.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Det är lämpligt att fundera kring andra vesikulobullösa tillstånd så som slemhinnepemfigoid och pemfigus. Även vissa former av oral lichen planus (OLP) kan likna EM men vid EM ses inga retikulära stråk alls vilket är karakteristiskt för de flesta former av OLP. Man behöver också kunna utesluta en primär herpes simplex infektion.

UTREDNING

Anamnesen och den kliniska bilden är en viktig del av utredningen vid EM då det inte finns något specifikt diagnostiskt test. Det är viktigt att utröna om det funnits någon trigger t.ex infektion, läkemedel eller tidigare episod av EM. Virusprov via topsning för PCR alt. odling bör tas. Vid negativt resultat vid svåra, återkommande och komplexa fall, kan det bli aktuellt med serum test för att påvisa antikroppar för att utröna om patienten varit exponerad för t.ex herpes. En biopsi kan ge viss vägledning ffa i differentialdiagnostiskt syfte och det kan vara lämpligt att ta biopsi från munslemhinnan, både för rutinfärgning och för immunofluoroscens (IF). Vid förändringar på huden bör en dermatolog involveras då det ofta är indicerat med en hudbiopsi. I svåra fall kan det vara indicerat med en mer omfattande medicinsk utredning.

BEHANDLING

En obehandlad EM minor läker spontant ut efter 1–4 veckor men recidiv kan förekomma flera månader senare och kan uppkomma i 1–2 år efter det första sjukdomstillfället. Recidiverande skov kan pågå under flera år. Svårighetsgraden kan öka för varje recidiv. EM major kräver behandling då sjukdomsperioden är längre (6 veckor eller mer) och mycket mer smärtsamt för patienten med stora svårigheter att äta, dricka och prata samt att upprätthålla en god munhygien med risk för sekundärinfektion. Om det går att hitta en utlösande faktor, är det viktigt att eliminera den t.ex ett specifikt läkemedel eller att behandla en specifik infektion.

Ytanestesi och analgetika är viktigt som smärtlindring och det kan finnas behov av inläggning med dropp, flytande föda eller annan skonkost när symtomen är som mest omfattande. Både lokal och systemisk steroidbehandling kan vara lämpligt t.ex Klobetasolproprionat 0,025% för lokal behandling och Prednisolon för systemisk behandling. Andra systemiska immundämpande preparat kan i vissa fall bli aktuellt. Vid viral etiologi är antiviralbehandling viktig. Eventuell sekundärinfektion behandlas med antibiotika. De allra svåraste fallen kräver inläggning på sjukhus. Med korrekt diagnostik och behandling brukar patienten ha läkt ut fullständigt inom 10–15 dagar. Vid upprepade svåra recidiv eller persisterande EM som är svårbehandlad bör utredning gällande malignitet övervägas t.ex leukemi och lymfom eller cancer i solida organ.

Smärtstillande preparat

Lokal analgetika

• Andolex® (Benzydamin hydroklorid) 1,5 mg/ml
  • För vuxna och barn över 12 år: 15 ml var 1,5‑3 timme vid behov. Skölj munnen eller gurgla under ca 30 sekunder tills smärtstillande effekt uppnås. Lösningen skall ej sväljas utan spottas ut. Används vid behov vid inflammation i munslemhinnan. Preparatet bör inte ges till barn under 12 år.

• Lidokainhydroklorid i Oral Cleaner APL Munsköljvätska 5 mg/ml
  • För vuxna: 5–10 ml omsköljes i munhålan vid behov vid smärta i munslemhinnan. Omsköljes 1 min för att därefter spottas ut. Nedsväljes ej. Maxdos 140 ml/dygn.
  • För barn: En sprayning motsvarar ca 0,6 ml munsköljvätska och 3 mg lidokain. Maxdos är 1,5 mg/kg max 1 gång per timme.

• Lidokain APL Munhålepasta 5%
  • För vuxna: Ett tunt lager påstrykes på såret vid smärta. Maximal dygnsdos: 8 g munhålepasta, motsvarande 400 mg lidokain. Maximal dos per doseringstillfälle är 4 g munhålepasta. Munhålepasta av en ärtas storlek väger ca 0,1 g vilket motsvarar 5 mg lidokain.
  • För barn över 3 år: Ett tunt lager påstrykes på såret vid behov. Maximal dygnsdos: 0,06 g munhålepasta/kg kroppsvikt, motsvarande 3 mg lidokain/kg kroppsvikt (1,2 g munhålepasta per dygn motsvarande 60 mg lidokain för ett barn som väger 20 kg). Preparatet bör inte användas på barn under 3 år på grund av risk för allvarliga biverkningar.

• Xylocain kutan spray 10 mg/dos
  • För vuxna och barn över 12 år: 1–20 sprayningar mot slemhinnorna per dygn för smärtstillande effekt.
  • För barn under 12 år: Dosen ska inte överstiga 3 mg/kg (6 sprayningar för ett barn som väger 20 kg).

Systemisk analgetika

• Paracetamol
  • För vuxna och barn över 12 år: 1–2 tabletter var 4–6 timme, högst 4 gånger per dygn. Maxdos: 4000 mg/dygn.
  • För barn under 12 år: Dosering till barn (inklusive spädbarn) är 10–15 mg/kg kroppsvikt var 4–6 timme, högst 4 gånger per dygn. Maximal dygnsdos: 60 mg/kg kroppsvikt. Patientens vårdnadshavare bör uppmanas att kontakta läkare om hög feber, tecken på infektion eller symtom kvarstår efter mer än 2 dagars behandling.

• Ibuprofen (NSAID)
  • För vuxna och barn över 12 år: 200–400 mg givet som enkeldos eller 3–4 gånger per dygn, dock högst 1200 mg per dygn.
  • För barn under 12 år: Dosering per kg kroppsvikt gäller endast upp till 42 kg. 5–7,5 mg ibuprofen/kg kroppsvikt som enkeldos eller 20–30 mg/kg per dygn. Dosen ges var 6:e timme, högst fyra gånger per dygn. Bör ej ges till barn under 6 månader eller barn som väger under 7 kg. Kontakta läkare om behov av detta läkemedel föreligger i mer än 3 dagar, eller om symtomen försämras.

• Naproxen (NSAID)
  • För vuxna och barn över 12 år: 250–500 mg morgon och kväll, högst 1 000 mg/dygn. Bör inte ges till barn under 12 år.

• Morfin Meda
  • 5–10 mg var 4–6 timme vid smärta i munslemhinnan. Om detta inte ger tillräcklig smärtlindring kan dosen behöva ökas till 10–30 mg, 4–6 gånger dagligen eller i undantagsfall ännu högre. Doseringsintervallet bör vara 4–6 timmar.

Antibakteriella preparat

• Klorhexidin t.ex Paroex skölj och/eller gel.

Antivirala preparat

• Vid herpes simplex ges Valaciklovir (500 mg x 2 i 5 dagar) eller Aciklovir (200 mg x 5 i 5–10 dagar). För antiviral lokalbehandling används kräm Zovirax, kräm Vectavir eller kräm Anti.

• I vissa fall kan Valaciklovir behöva ges i dos för herpes zoster/varicella zoster (1000 mg x 3 i 7 dagar eller Aciklovir (800 mg x 5 (cirka var 4:e timme) i 7 dagar).

Munhygienrutin

• Tvätt med fysiologiskt koksalt på munsvabb morgon och kväll till dess att patienten kan klara av att skölja munnen.
• Paroex sköljning morgon och kväll till dess att patienten kan klara av att borsta tänderna med extra mjuk tandborste.
• Proxident tandkräm (gul) utan smak med extramjuk tandborste tills dess att patienten klarar att gå tillbaka till ordinarie munhygienrutin.
• Smörja läpparna med Vaseline, Decubal, Proxident läppsalva eller annan smörjande salva för läpparna för att mjukgöra.

Steroider

• Lokala
  • Klobetasolproprionat 0,025% APL, Munhålegel

• Systemiska
  • Exempelvis Prednisolon: 0,5-1 mg/kg/dag som därefter trappas ner över 7–10 dagar

Vid svårare fall av EM kan inläggning på sjukhus bli aktuellt för att behandla dehydrering och säkra näringstillförsel samt ur smärtlindrande syfte och för att behandla inflammationen och ev. sekundärinfektion.

Referenser

EAOM Handbook First Edition, https://eaom.eu/wp-content/uploads/2020/08/EAOM-Handbook.pdf?v=f003c44deab6

Mattsson U, Bäckman K. Oral Medicin i teori och praktik. Gothia fortbildning AB. 2016.

Odell E W. Cawson´s Essentials of Oral Pathology and Oral Medicine, 9^th Edition, Elsevier, 2017.

Wissem H, Talel B. Erythema multiforme. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. 2020 Aug 15.

Br J Oral Maxillofac Surg. 2008 Mar;46(2):90-5. Oral mucosal diseases: erythema multiforme. Scully C, Bagan J

Anaya-Saavedra G, Oral manifestations accompanying and related to COVID-19: Overlooking the obvious.  Oral Diseases. 2021;00:1-3.