Läkemedelsbiverkningar i munhålan

BAKGRUND

Kunskaperna kring orala läkemedelbiverkningar är bristfälliga. Till stora delar beror detta på att det brister i tandläkarnas rapportering. Det är viktigt att både tandläkare och läkare förstår när en reaktion i munhålan är relaterad till läkemedelsbehandling, så att adekvata åtgärder kan sättas in så snart som möjligt. Det är också viktigt att allvarliga biverkningar anmäls så att nya erfarenheter av läkemedelsbehandling kan samlas och återföras till nytta för framtida patienter.
I detta faktablad definieras läkemedelsbiverkningar i munhålan. Här beskrivs också hur man går tillväga när man rapporterar en läkemedelsbiverkning.

Vad är en läkemedelsbiverkning

En läkemedelsbiverkning definieras av WHO (World Health Organization) som en skadlig och icke önskad reaktion som uppstår vid normal användning av ett läkemedel för behandling av, profylax mot, eller diagnostik av sjukdomar, eller för modifiering av fysiologisk funktion.

Inom det europeiska läkemedelsamarbetet definieras en biverkning som ”en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel” (”(EU-direktiv 2010/84 samt och LVFS 2012:14). Man har även särskilt definierat en allvarlig biverkning som en biverkning som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, eller utgörs av en medfödd missbildning eller defekt. I Sverige samlas inrapporterade biverkningar in till Läkemedelsverket. Den är i sin tur kopplad till en gemensam databas inom EU som i sin tur är kopplad till det globala biverkningsarbetet inom WHO.

En läkemedelsbiverkning kan i princip se ut hur som helst och alla läkemedel, inklusive naturläkemedel, har biverkningar. Ibland kan en, för en enskild person, normal dos av ett läkemedel bli för hög och då ge upphov till biverkningar. Detta kan till exempel bero på genetiska variationer, patientens ålder (eftersom annan dosering ofta krävs till barn och gamla), sjuka organ (vanligtvis njurar och lever, vilka står för nedbrytning och utsöndring) eller på grund av interaktioner med andra läkemedel.

Hos barn kan man ibland se annorlunda läkemedelsreaktioner än vad som ses hos vuxna. Detta beror på att barn skiljer sig från vuxna avseende kroppskonstitution, organfunktion och hur utvecklat immunsystemet är.

Hos äldre ser man oftare biverkningar, vilket sannolikt beror på att äldre har en betydligt långsammare elimination av läkemedel, vilket i sig kan leda till överdoseringar. Den äldre personen har också mindre muskelmassa och förhållandevis mer fett, vilket kan ändra distributionsvolymen hos ett läkemedel. Ofta medicinerar den äldre med flera läkemedel (polyfarmaci), vilket ökar risken för interaktioner.

Hur rapporterar man en läkemedelbiverkning

Enligt LVFS 2012:14 § 19 ska den som bedriver verksamhet inom hälso-och sjukvården, d.v.s. även tandläkare snarast rapportera till Läkemedelsverket samtliga fall av misstänkta läkemedelsbiverkningar. Biverkningar av naturläkemedel och licenspreparat skall också rapporteras. Det är här viktigt att konstatera två saker:

1. Det räcker med en misstanke om läkemedelsbiverkning för att man ska vara skyldig att göra en anmälan. Tandvården behöver inte göra någon utredning för att fastställa om det verkligen föreligger en biverkning eller ej.
2. Tandvården ska rapportera samtliga misstänkta biverkningar man ser, d v s det handlar inte bara om biverkningar av läkemedel tandvården använder, utan alla misstänkta biverkningar av alla olika typer av läkemedel. Många läkemedel kan ge upphov till skadliga eller oavsedda reaktioner i munhålan, och när dessa noteras inom tandvården ska också tandvården rapportera.

Anmälan av en biverkning görs på den blankett Läkemedelsverket har tagit fram. Denna finns på Läkemedelsverkets hemsida. Den finns även som länk via FASS hemsida, Stockholms läns landstings Janusinfo, flera läkemedelskommittéers hemsidor, på detta faktablad, och på olika vårdgivares hemsidor.
Rapporterna ska lämnas elektroniskt. Endast i undantagsfall kan rapport lämnas på annat sätt. Oavsett vilken blankett som används gör man på samma sätt:

• Blanketten fylls i med de uppgifter man har tillgängliga, vem som rapporterar och vem som är patient.
• En kort beskrivning av själva reaktionen.
• Uppgifter om misstänkt läkemedel (dosering, behandlingens varaktighet etc, om möjligt).
• Uppgifter om eventuell övrig medicinering.
• Bifoga gärna foto (om aktuellt) av själva reaktionen och en utskrift av patientens journalanteckningar.
• Sedan skickas blanketten elektroniskt

Alla uppgifter behandlas med full sekretess. Vid behov inhämtar Läkemedelsverket kompletterande information från vården.
Det är särskilt viktigt att rapportera ovanliga biverkningar samt biverkningar hos nya läkemedel. De senare är vanligtvis med på EU:s lista över läkemedel som är föremål för ”utökad övervakning”. Detta markeras med en svart triangel ▼ i bipacksedeln. Även äldre läkemedel kan ibland vara föremål för utökad övervakning.
Det är viktigt att ha klart för sig att man som behandlande tandläkare inte behöver ha utrett eller fastställt att den aktuella reaktionen är en läkemedelsbiverkning. Den bedömningen gör Läkemedelsverket.

Länk till Biverkningsrapportering

INTRAORALA LÄKEMEDELSBIVERKNINGAR

Kunskapen om läkemedelsbiverkningar i munhålan är begränsad och detta beror tagit bort del av mening till viss del på tandläkarnas brist att anmäla biverkningar. Under 2020 kom det in 7999 rapporteringar om misstänkta biverkningar. Sedan 2009 har konsumentrapporteringen stadigt ökat. 62% av biverkningsrapporterna  kom från hälso-och sjukvården och 38% från konsument. Utav de inrapporterade biverkningarna bedömdes 40,1% (3270 st) som allvarliga biverkningar, där 42 stycken kom från tandvården.

Underrapporteringen av läkemedelsbiverkningar gör att kunskapsunderlaget ofta är bristfälligt när man ska diskutera omhändertagande av orala reaktioner. För att vi ska få kännedom om den orala biverkningsproblematiken är det viktigt att man inom tandvården blir betydligt bättre på att rapportera biverkningar.

Exempel på biverkningar

Gingivala hyperplasier

Gingivala hyperplasier finns rapporterad som en vanlig biverkning vid medicinering med läkemedel mot epilepsi som innehåller fenytoin (Fenantoin®, Epanutin, och Lehydan®), vid immunosuppressiv medicinering med ciklosporin (Ciklosporin IVAX®, Ciqorin®, Sandimmun och Sandimmun Neoral®).

För kalciumblockerare som är en vanlig blodtrycksmedicin (t ex felodipin och amlodipin) finns det i FASS angivet som en allt från mycket sällsynt biverkan till att det för vissa preparat inte finns angivet alls. Här finns troligen en stor underrapportering. De gingivala hyperplasierna kan vara allt från mycket moderata till så pass kraftiga att de kan orsaka ökad risk för tandlossning.

Hyposalivation

Muntorrhet återfinns som en vanlig biverkning hos ett stort antal läkemedel, speciellt sådana som har en antikolinerg eller antihistaminerg effekt.
Bland läkemedelsgrupper kan nämnas:

• antidepressiva (speciellt tricykliska) läkemedel
• antipsykotiska läkemedel
• aptitnedsättande läkemedel
• antihistaminer (vid allergibehandling)
• proteashämmare (antiretrovirala/antivirala läkemedel)
• opioidanalgetika (speciellt tramadol)
• urologiska läkemedel (speciellt medel mot inkontinens, trängningar samt prostatahyperplasi)
• läkemedel mot högt blodtryck (speciellt diuretika)
• viss neuroleptika, som risperidon (Risperdal®)

Det är viktigt att komma ihåg att patienter med ångest och depression kan klaga på muntorrhet även utan medicinering och även utan objektiv hyposalivation.

Det senare begreppet (hyposalivation) använder vi för objektivt uppmätt nedsatt salivsekretion medan xerostomi är det begrepp vi använder för den subjektivt upplevda muntorrheten.

Det är visat att muntorrhet kan relateras till antalet läkemedel en patient medicinerar med, oavsett vilka läkemedel det handlar om. I FASS anges för många preparat muntorrhet som en vanlig biverkning.

Hypersalivation

Vissa läkemedel ger upphov till en ökad salivering. Denna biverkning kan ses vid medicinering med kolinesterashämmare (vid t ex myasthenia gravis).
Exempel på preparat är Mestinon®, Mytelase® och Neostigmin®.
Viss neuroleptika som klozapin (Clozapine® och Leponex®) kan ge upphov till uttalad hypersalivation.

Spottkörtelsvullnad eller smärta

Vissa läkemedel kan ge symtom från spottkörtlarna i form av svullnad och/-eller smärta.
Hit hör läkemedel mot hypertoni t ex klonidin (Catapresan®), och vissa cytostatika.

Färgad saliv

Efter behandling mot tuberkulos med rifampicin och eller rifabutin kan man se att saliven rödfärgas.
Missfärgning av saliven kan också ske efter medicinering mot parkinsonism (Madopark®, Sinemet®, Stalevo®, m fl).

Smakstörningar

Många läkemedel kan påverka smaksinnet. Förmodligen beror detta ibland på lokala mekanismer i munhålan, men ibland är det sannolikt en central påverkan som är orsaken.

Exempel på läkemedel:

• många cytostatika
• medel mot hypertoni (fr. a. ACE-hämmare)
• antityreoidala läkemedel
• antireumatikum (myocrisin)
• muskelavslappnande medel (baklofen)
• antibiotika (azitromycin, klaritromycin, metronidazol och aztreonam)
• klorhexidin

Svampinfektioner och virusreaktiveringar

När infektionsförsvaret påverkas negativt, eller vid muntorrhet, finns alltid en risk för oral candidos. Samma sak gäller när den normala munhålefloran av bakterier påverkas av antibiotika. Således är läkemedel som antibiotika, cytostatika, steroider och andra immunosuppressiva läkemedel predisponerande för orala svampinfektioner.

En speciell situation är behandling med inhalationssteroider vid astma och KOL där det gäller att inhalera på ett korrekt sätt samt att skölja munnen efteråt med vatten – allt för att minska risken för oral candidos. (se bild 4)

Muntorrhet predisponerar för oral candidos, varför läkemedel med muntorrhet som biverkning också kan ge upphov till svamp i munhålan. Polyfarmaci predisponerar för candidos eftersom risken för muntorrhet ökar med stigande antal mediciner.

Vid påverkan på infektionsförsvaret som ovan, kan också virusreaktiveringar ske, vanligtvis då av herpesvirus, HHSV1 (Humant Herpes Simplex Virus typ 1 = munherpes) eller VZV (Varicella Zoster Virus = vattkoppsvirus). (se bild 5 och 6)

Stomatit och glossit

Ibland ger olika läkemedelsbehandlingar upphov till en ospecifik inflammation i munslemhinnan, stomatit. När inflammationen drabbar tungan kallas det för glossit.
Läkemedel mot högt blodtryck, speciellt ACE-hämmare, har rapporterats ha denna biverkning liksom flera olika NSAID-preparat, cytostatika, immunosuppressiva medel (t.ex. Sirolimus efter njurtransplantation), antireumatika, biguanider (antimalariamedel), antibiotika och trimetoprim/sulfa. Även klorhexidin kan orsaka en stomatit beroende på deskvamation av epitelet.

Ulcerationer

Sårbildningar i munhålan kan ses i samband med behandling med cytostatika och immunosuppressiva läkemedel. Ulcerationer finns också rapporterat för ACE-hämmare, NSAID (speciellt indometacin), biguanider, proteashämmare och imatinib (Glivec®).

En speciell form av sårskada har rapporterats efter spolning av rotkanaler med natriumhypoklorit (Dakins lösning), där lösningen har kommit ut i vävnaden. Detta har då orsakat kraftigt smärtande sår som sedan på ca en månad läkt utan ytterligare behandling.

Lichenoida reaktioner

När vi diskuterar läkemedelsreaktioner utgör lichenoida reaktioner ett mellanting mellan stomatit och ulceration och oftast finns inslag av alla tre i samma reaktion. Det är den histopatologiska undersökningen som ger diagnosen lichenoid reaktion.
Denna typ av reaktion kan ses bland annat vid behandling med läkemedel mot hypertoni (ACE-hämmare och betablockerare), antimalariamedel, NSAID och statiner.

Etsskador

Etsskador rapporteras naturligt mest för preparat som används lokalt i munhålan. Här dominerar olika varianter av munsköljningsvätskor.
Även läkemedel för systemiskt bruk kan orsaka etsskador i munhålan, vilket då vanligtvis beror på att tabletter har blivit liggande kvar och inte svalts ner som det var tänkt.
Exempel på det sistnämnda är antibiotika, ASA, NSAID, järntabletter, sulfa och bisfosfonater.

Pigmentering

En ökad pigmentering av oral slemhinna kan ses i samband med behandling med vissa läkemedel. Glivec®, ett läkemedel som används mot vissa blodmaligniteter, är ett sådant exempel. Antibiotika kan ge missfärgningar på tandytor, speciellt i samband med muntorrhet, en missfärgning som senare kan poleras bort.
Vissa läkemedel kan, om de ges under den tid emaljen mineraliseras, ge upphov till grava missfärgningar/mineraliseringsstörningar i emaljen. Speciellt tetracyklin är känt för att kunna ge upphov till dessa problem, och bör därför inte ges till barn under 8 års ålder.

Känselstörningar

Vissa läkemedel har rapporterats ge upphov till störningar i sensibiliteten i munslemhinnan, både i form av parestesi och hypestesi. Här kan nämnas cytostatika (speciellt vincristin, Oncovin®), proteashämmare, labetalol (Trandate®), m. fl.

Flera rapporter om känselstörningar finns också rapporterade efter injektion med lokalbedövningsmedel, men detta får ändå ses som en mycket ovanlig komplikation, och som dessutom kanske är mer relaterad till injektionsteknik (lokal skada orsakad av kanylspetsen) än en toxisk effekt av själva lokalbedövningsmedlet.
Mot bakgrund av hur många injektioner som varje dag ges med lokalbedövningsmedel i munhålan får dessa preparat anses vara väldigt säkra.

Osteonekroser

Under de senaste åren har käkbensnekroser relaterade till medicinering med bisfosfonater varit den enskilt vanligaste biverkningsrapporten, detta. Detta trots att man kan vara relativt säker på ett stort mörkertal, i sin tur orsakat av ovan nämnda brister i tandläkarens rapportering av biverkningar. Den vanligaste av dessa mediciner är bisfosfonater, men det finns även andra läkemedel som kan ge upphov till medicinskt relaterad käkbensnekros. De vanligaste orsakerna till att man medicinerar med dessa preparat är benskörhet samt vid viss cancerbehandling.

Trots att denna biverkning varit känd i många år har man inte full kunskap om bakgrundsmekanismen. Teorier finns kring bl. a. hög benremodelleringshastighet i käkbenet och, försämrad blodgenomströmning p.g.a. nedreglerad kärlnybildning. Helt klart är att lokal infektion spelar en stor roll. Risken för en läkemedelsinducerad nekros ökar vid infektioner i käkbenet eller när benskadande ingrepp (t.ex. extraktioner) utförs. Det finns även en del rapporter om käkbensnekroser hos patienter med bisfosfonatbehandling, där inga benskadande ingrepp alls har utförts. En del av dessa tros ha ett samband med belastning mot ben och slemhinna från t.ex. en illasittande partialprotes.

Tidigare benämndes dessa nekroser för ONJ (ostenocrosis of the jaw). Under senare år har nya begrepp lanserats, såsom ARONJ (antiresorptive osteonecrosis of the jaw) och MRONJ (medical related osteonecrosis of the jaw), där MRONJ är den vanligast föerkommande förkortningen.

Alla bisfosfonatpreparat har långa halveringstider, ibland upp mot 20 år. Vid vissa cancerbehandlingar där bisfosfonater ingår i behandlingen mot sjukdomen ges bisfosfonater i högdos och den ackumulerade dosen i benet blir snabbt hög. Sannolikt är det en av anledningarna till att risken för nekrosutveckling är större än vid behandling i lågdos.

Även vissa andra läkemedel såsom denosumab (Prolia, XGEVA) vilken är en monoklonal antikropp) och tyrosinkinashämmare kan ge upphov till medicinskt relaterade nekroser. Dessa läkemedel har en betydligt kortare halveringstid än bisfosfonaterna.

Det finns några få rapporter om nekrosutveckling i andra ben än käkben, men käkben, och då främst alveolärt ben i mandibeln, dominerar kraftigt i rapporterna.

Käkbensnekroser är ett utmärkt exempel på där man är osäker på hur vanliga dessa förändringar är i förhållande till hur många patienter som står på bisfosfonatbehandling av något slag.

Läs även faktabladet Bisfosfonatinducerad käkbensnekros (MRONJ)

Referenser

1. FASS
2. Läkemedelsverket
3. Janusinfo
4. Larsson-Wexell-et-al-ONJ del 1 och 2. Läkemedelsrelaterad osteonekros i käkarna. Tandläkartidningen 12/2015
5. Larsson-Wexell. ”Kunskap om läkemedelsrelaterad käkbensnekros behöver spridas.” 2018;115:E394
6. Läkartidningen 22-23/2018
7. Lakartidningen.se 2018-05-28
8. Tandvårdens läkemedel 2022-2023
9. Workshop of European Task Force on Medication Related Osteonecrosis of the Jaw. Current challenges. Schiodt M, Otto S, Fedele S, Bedogni A, Nicolatou-Galitis O, Guggenberger R, et al. Oral Dis. 2019 Jul 20. doi: 10.1111/odi.13160. [Epub ahead of print]
10. Medication-related osteonecrosis of the jaw; definition and best practise for prevention, diagnosis and treatment. Nicolatou-Galitis O, Schiodt M. Oral Surg Oral med Oral Pathol Oral radiol. 2019 Feb;127(2):117-135.doi:10.1016/j.oooo.2018.09.008
11. Zebic L, Patel V. Preventing medication-related osteonecrosi of the jaw.BMJ.2019 May8;365:l1733.doi: 10.1136/bmj.l1733
12. Lacouture, M. and Sibaud, V. (2018) “Toxic Side Effects of Targeted Therapies and Immunotherapies Affecting the Skin, Oral Mucosa, Hair, and Nails,” American journal of clinical dermatology, 19(Suppl 1), pp. 31–39.
13. Glick A, Sista V, Johnson C. Oral Manifestations of Commonly Prescribed Drugs. Am Fam Physician. 2020 Nov 15;102(10):613-621. PMID: 33179891.
14. Yuan A, Woo SB. Adverse Drug Events in the Oral Cavity. Dermatol Clin. 2020 Oct;38(4):523-533. doi: 10.1016/j.det.2020.05.012. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32892860.