Skriv ut
Kommentera
Relevant kurs
BAKGRUND
Pemfigus är en autoimmun sjukdom som drabbar hud och slemhinnor. Pemfigus är egentligen en grupp av sjukdomar där pemfigus vulgaris (PV) är den vanligaste formen och den som ofta engagerar munhålans slemhinnor.
Innan det fanns tillgång till immunosuppressiv behandling var pemfigus vulgaris ofta dödlig. Med tillgång till läkemedel som kan dämpa den inflammatoriska reaktionen är prognosen betydligt bättre, men pemfigus vulgaris ska fortfarande betraktas som en allvarlig sjukdom.
Epidemiologi
Sjukdomen är ovanlig i den svenska populationen. Det är svårt att finna säkra epidemiologiska siffror, men sannolikt ligger incidensen på cirka 0,5-1 fall/100 000 individer och år. Insjuknandet sker oftast i 50-60-årsåldern.
Pemfigus vulgaris drabbar ofta den orala mucosan och man uppskattar att cirka 90% av patienter med sjukdomen har oralt engagemang. En nyligen publicerad systematisk review visade att pemfigus vulgaris också kan ha enbart orala manifestationer.
Etiologi och patogenes
Vad som utlöser PV är okänt. Det finns en genetisk koppling där vissa HLA-alleler har identifierats som riskfaktorer. Pemfigus är också vanligare i Medelhavsområdet och vissa läkemedel har ansetts kunna initiera PV. Det finns dock ingen enskild orsak som kan förklara varför PV uppstår. Sannolikt finns det ett antal genetiska och triggande faktorer som leder fram till produktion av autoantikroppar med efterföljande blåsbildning.
Desmosomen är en struktur som håller ihop cellerna i epitelet. Vid PV som engagerar munhålan har man utvecklat cirkulerande autoantikroppar som riktar sig mot en av de extracellulära komponenterna (desmoglein 3) i desmosomen. Vid mucocutan PV har man också ofta även autoantikroppar mot desmoglein 1. Fixationen av IgG-antikroppar till inter-cellulärrummet triggar en frisättning av proteolytiska enzym, vilket i sin tur leder till att cellerna i epitelet släpper från varandra. Detta fenomen kallas akantolys.
På grund av akantolysen uppstår en intraepitelial blåsbildning. Eftersom epitelet är tunt och cellerna sitter löst mot varandra brister blåsan snabbt och ersätts av ytliga ulcerationer i slemhinnan.
KLINISKT UTSEENDE
De intraorala lesionerna kan variera i utseende och utbredning. Initialt kan man i enstaka fall se de ytliga blåsbildningarna men oftast manifesterar sig PV som sårbildningar där det intilliggande epitelet släpper vid lätt mekanisk belastning (Nikolskys tecken). Såren är ofta tämligen skarpt avgränsade från den intilliggande vävnaden. Inte sällan har munslemhinnan där epitelet fortfarande sitter kvar en lätt vitaktig ton på grund av akantolysen (Bild 1) som också i någon mån därmed maskerar den inflammatoriska processen. Lesionerna kan sitta var som helst i munhålan, men engagemang av gingiva och gomslemhinna är vanligt.
Bild 1. Patient med PV. De intraorala lesionerna omfattade gingivan i samtliga kvadranter och gomslemhinnan. Patienten utvecklade efter några veckor även lesioner på huden och i underlivet.
UTREDNING OCH DIAGNOSTIK
En patient som misstänks ha PV ska remitteras till specialist för utredning. Om patienten enbart har orala lesioner kan dessa utredas av specialisttandläkare eller tandläkare med god oralmedicinsk kompetens.
Om diagnosen av oral PV verifieras ska patienten remitteras till hudläkare, även om det i det skedet inte föreligger några hudmanifestationer. Det är inte ovanligt att de orala lesionerna debuterar innan hudmanifestationerna. Har patienten även hudlesioner ska dessa naturligtvis utredas av specialistläkare. Man ska i detta sammanhang också beakta att enskilda patienter med en pemfigusbild kan ha detta som ett paraneoplastiskt fenomen, oftast som ett resultat av en underliggande lymfoproliferativ sjukdom.
Utseendet på de intraorala lesionerna kan ge misstanke om pemfigus, men diagnosen ska verifieras med biopsi. Det är oftast motiverat att ta biopsier för såväl rutinfixerad biopsi (formalin) samt för immunofluorescens.
Biopsierna måste tas i områden med kvarvarande epitel. I den rutinfixerade biopsin kan man oftast påvisa akantolysen där epitelcellerna ses släppa från varandra (Bild 2).
Bild 2. Patient med bild förenlig med PV. Epitelcellerna släpper från varandra i flera områden till följd av påverkan på desmosomen. Notera att basalcellerna inte påverkas (röd pil) eftersom desmoglein 3 inte ingår i hemidesmosomen som förankrar basalcellerna mot basalmembranet (Bild från professor Gunnar Warfvinge, Malmö).
Biopsi för undersökning med direkt immunofluorescens är ett värdefullt hjälpmedel vid diagnos av PV. Syftet är att påvisa de autoantikroppar (IgG) som finns fixerade i vävnaden. Detta görs genom att inkubera biopsin med en anti-antikropp som också har ett fluorescerande ämne kopplat. Denna kommer att binda till de autoantikroppar som sitter fixerade mot desmoglein 3 i desmosomen. Om man sedan belyser snittet i ett fluorescens-mikroskop kommer detta immunkomplex att framträda. Vid PV kommer det därför att ”lysa” mellan cellerna där den interepiteliala förekomsten av auto-IgG-antikroppen påvisas (Bild 3).
Bild 3. Immunofluorescens på patient med PV. Undersökningen påvisar förekomst av anti-IgG i intercellularrummet (Bild från professor Gunnar Warfvinge, Malmö).
DIFFERENTIALDIAGNOS
PV tillhör gruppen av blåsbildande slemhinnesjukdomar. Ett kliniskt tecken vid dessa är deskvamativ gingivit, vilket innebär att man kliniskt ser tecken på epitelavlossning. Differentialdiagnostiskt bör man därför ha tillstånd som oral lichen planus (OLP) och slemhinnepemfigoid i åtanke.
Biopsier för immunofluorescens kan oftast med god säkerhet skilja dessa tillstånd från varandra.
TERAPI
Om patienten enbart har intraorala lesioner av måttlig omfattning kan det räcka med att behandla med topikala steroider (t ex klobetasol-gel APL 0,025 %).
Även om patienten har hudlesioner kan man fortfarande ha nytta av den topikala steroidbehandlingen för de intraorala lesionerna, då dessa sällan svarar bra på enbart systemisk behandling.
De flesta patienterna utvecklar även hudlesioner och då erfordras systemisk behandling med immunosuppressiva medel. Initialt ges ofta höga doser med corticosteroider som sedan trappas ned till underhållsdos i kombination med annat läkemedel för att minska biverkningarna vid långtidsbehandling med cortison.
Ett flertal immunosuppressiva läkemedel kan bli aktuella. Till dessa hör exempelvis azatioprin, mycophenolate mofetil, och cyklofosfamid.
På senare år har användandet av olika biologiska läkemedel blivit allt vanligare i behandlingen av pemfigus. Ett terapialternativ är att behandla patienten med monoklonala antikroppar (mAb) mot CD20 som uttrycks på ytan B-celler. Ett sådant preparat som används i behandling mot pemfigus är rituximab (Mabthera®). Då antikroppen binds till B-cellen leder detta till att denna elimineras. Behandlingen används företrädesvis på patienter som inte svarat på de ovan nämnda terapialternativen. Man har också påvisat effekt av intravenösa immunglobuliner (IVIg) och lokalbehandling av orala lesioner med autolog platelet-rich plasma (PLP). En nyligen publicerad systematisk review konkluderade dock att effekten av biologiska läkemedel på orala lesioner av pemfigus är svår att utvärdera då det i nuläget finns få utförda RCT-studier där orala lesioner utvärderats specifikt. Behandlingsregimen vad avser doser och val av preparat anpassas till sjukdomens svårighetsgrad.
Ett annat terapialternativ är att behandla patienten med monoklonala antikroppar (mAb) mot CD20 som uttrycks på ytan B-celler. Ett preparat som används i behandling mot pemfigus är rituximab (Mabthera®). Då antikroppen binds till B-cellen leder detta till att denna elimineras. Behandlingen används företrädesvis på patienter som inte svarat på de ovan nämnda terapialternativen.
Ett annat sådant alternativ är att använda plasmaferes. Plasmaferes innebär att man separerar plasman från patientens helblod och syftet är att avlägsna de cirkulerande autoantikroppar som finns i plasman. Det finns studier som visat att detta kan vara ett terapialternativ vid behandling av avancerad pemfigus vulgaris som inte svarat på andra behandlingsformer.
Referenser
Ahmed AR, Shetty S. A comprehensive analysis of treatment outcomes in patients with pemphigus vulgaris treated with rituximab. Autoimmunity reviews. 2015;14(4):323-31.
Aoyama Y, Nagasawa C, Nagai M, Kitajima Y. Severe pemphigus vulgaris: successful combination therapy of plasmapheresis followed by intravenous high-dose immunoglobulin to prevent rebound increase in pathogenic IgG. European journal of dermatology. 2008;18(5):557-60.
Atzmony L, Hodak E, Gdalevich M, Rosenbaum O, Mimouni D. Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: a systematic review and meta-analysis. American journal of clinical dermatology. 2014;15(6):503-15.
Batistella EA, Sabino da Silva R, Rivero ERC, Silva CAB. Prevalence of oral mucosal lesions in patients with pemphigus vulgaris: A systematic review and meta-analysis. J Oral Pathol Med. 2021;50:750-57.
Black M, Mignogna MD, Scully C. Number II. Pemphigus vulgaris. Oral diseases. 2005;11(3):119-30.
Hall RP, 3rd, Fairley J, Woodley D, Werth VP, Hannah D, Streilein RD, et al. A multicentre randomized trial of the treatment of patients with pemphigus vulgaris with infliximab and prednisone compared with prednisone alone. The British journal of dermatology. 2015;172(3):760-8.
Hannah R, Ramani P, Tilakaratne WM, Sukumaran G, Ramasubramanian A, Krishnan RP. Critical appraisal of different triggering pathways for the pathobiology of pemphigus vulgaris-A review. Oral Dis. 2021. Epub 2021/06/22.
Harman KE, Brown D, Exton LS, Groves RW, Hampton PJ, Mohd Mustapa MF, et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of pemphigus vulgaris 2017. The British journal of dermatology. 2017;177(5):1170-201.
Joly P, Horwath B, Patsatsi A, Uzun S, Bech R, Beissert S, et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2020; 34:1900-13
Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, Hebert V, Houivet E, Calbo S, et al. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017;389(10083):2031-40.
Kasperkiewicz M, Ellebrecht CT, Takahashi H, Yamagami J, Zillikens D, Payne AS, et al. Pemphigus. Nature reviews Disease primers. 2017;3:17026.
Mays JW, Carey BP, Posey R, Gueiros LA, France K, Setterfield J, et al. World Workshop of Oral Medicine VII: A systematic review of immunobiologic therapy for oral manifestations of pemphigoid and pemphigus. Oral diseases. 2019;25 Suppl 1:111-21.
Ruocco E, Wolf R, Ruocco V, Brunetti G, Romano F, Lo Schiavo A. Pemphigus: associations and management guidelines: facts and controversies. Clinics in dermatology. 2013;31(4):382-90.
Scully C, Mignogna M. Oral mucosal disease: pemphigus. The British journal of oral & maxillofacial surgery. 2008;46(4):272-7.
Sinha AA, Hoffman MB, Janicke EC. Pemphigus vulgaris: approach to treatment. European journal of dermatology : EJD. 2015;25(2):103-13.
Steele HA, George BJ. Mucocutaneous paraneoplastic syndromes associated with hematologic malignancies. Oncology. 2011;25(11):1076-83.
Tapia JL, Neiders ME, Suresh L. Indications and procedures for direct immunofluorescence biopsies of the oral mucosa. Quintessence Int. 2015;46(3):247-53.
Wang HH, Liu CW, Li YC, Huang YC. Efficacy of rituximab for pemphigus: a systematic review and meta-analysis of different regimens. Acta dermato-venereologica. 2015;95(8):928-32.
