A-Ö
Mest populära
Senast publicerade
Specialitet
Tillstånd
Specialistkonsultation

Senast uppdaterad: 27 Sep 2020

Publicerad: 18 Jan 2015

Läkemedelsrelaterad käkbensnekros (MRONJ)

Författare:

Granskare: Heymann Robert • Övertandläkare • Med Dr • Avd för Käkkirurgi • Huddinge

BAKGRUND

Käkbensnekros orsakad av behandling med bisfosfonater är en sedan länge en känd läkemedelsbiverkan. En mycket vanlig benämning i litteraturen är ONJ (OsteoNecrosis of the Jaw), men även andra namn används såsom BRONJ (Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw) eller det numera mest förekommande MRONJ (Medication Related OsteoNecrosis of the Jaw).
Bisfosfonater och andra typer av antiresorptiva läkemedel används för att behandla olika typer av skelettala sjukdomstillstånd; multipelt myelom, skelettmetastaser från bröst-, prostata- och njurcancer, Paget’s sjukdom samt osteoporos. Bisfosfonater ackumuleras i benvävnaden och med tiden nås höga koncentrationer i skelettet. Bisfosfonaterna hämmar rekrytering av de benresorberande cellerna, osteoklasterna, samt har en negativ påverkan på deras funktion och livslängd. Detta leder till en hämmad benresorption i skelettet och så småningom en minskad benremodellering.

På senare tid har även osteonekros i käkbenet diagnosticerats hos patienter som behandlas med en annan typ av antiresorptivt läkemedel; denosumab, en monoklonal antikropp mot den osteoklastdrivande cytokinen RANKL. Det läkemedlet ges i injektionsform både för behandling av osteoporos och mot skelettmetastaser. Här är dock effekten av preparatet reversibel och det är därför sannolikt att påverkan på osteoklasterna avtar relativt snabbt vid utsättning av läkemedlet, till skillnad från bisfosfonaterna.
Andra läkemedel som också förekommer också i rapporteringen av osteonekros i käkben är tyrosinkinashämmande preparat vilka används vid behandling av en rad mjukdelstumörer då de hämmar tillväxt av tumörer, kärlnybildning och metastasering.

 

Definition

Följande 3 kriterier ska uppfyllas:

  • tidigare eller pågående antiresorptiv och/eller antiangiogen terapi (bisfosfonatbehandling, alternativt denosumab eller tyrosinkinashämmare)
  • blottat nekrotiskt ben i käkbensregionen eller ben som kan sonderas via en intra- eller extraoral fistel, mer än 8 veckor
  • ingen tidigare strålbehandling av käkarna

 

Incidens och prevalens

Hos patienter som behandlas med intravenös zoledronsyra för cancersjukdom beskrivs den den kumulativa incidensen vara 0.7 to 6.7%. Hos de cancerpatienter som behandlas med denosumab, rapporteras risken för att drabbas av MRONJ vara mellan 0.7 till 3.64%. Hos de patienter som erhåller tumörbehandling med bevacizumab, som har antiangiogena egenskaper, beskrivs risken ligga på 0.2%, men ökar till 0.9% om preparatet ges tillsammans med zoledronsyra.
Vid behandling med orala bisfosfonater, d v s behandling i tablettform, rapporteras i en studie på 13 000 patienter en prevalens på 0.1% (10 fall på 10 000), som ökar till 0.21% (21 fall på 10 000) efter 4 års behandling med bisfosfonater.

Risken för MRONJ hos patienter som på osteoporosindikation får årlig injektion av zoledronsyra eller denosumab rapporteras vara 0.017% respektive 0.04%.
I en publicerad svensk studie från 2018 fann man att prevalensen av MRONJ under åren 2012-2015 var 0.043% hos patienter behandlade med orala bisfosfonater, 1.03% bland de som fått intravenös behandling med bisfosfonater för cancersjukdom och 3.64% hos de som erhöll högdosbehandling med denosumab för behandling av tumörsjukdom.

 

ORSAKER OCH RISKFAKTORER

Ett flertal teorier kring förklaringen till varför MRONJ uppstår har lagts fram. Bland dessa finns läkemedlens eventuella cytotoxiska effekter på fibroblaster, osteocyter och makrofager, men även nedreglerad kärlnybildning.
Den idag mest accepterade förklaringen är att det föreligger en kraftigt nedreglerad benremodellering i käkarna som normalt har en mycket hög remodelleringshastighet i det alveolära benet.
Mikrosprickor uppstår i sklerotiskt ben, vilket anses utgöra en ökad risk för infektion vid tandextraktioner och annan dentoalveolär kirurgi.

 

Läkemedelsrelaterade riskfaktorer:

Epidemiologiska studier har visat ett övertygande, men dock omständighetsberoende, samband mellan intravenöst givna bisfosfonatpreparat i hög dos och käkbensnekros hos patienter med malign sjukdom.

Man har vidare observerat ökad risk för utveckling av käkbensnekros vid längre tids exponering för bisfosfonater. Risken för att utveckla MRONJ i samband med perorala bisfosfonater i låg dos är liten, men tycks öka vid behandling som pågår under en längre tid. I en större multicenterstudie från 2016 kunde man visa att hos de patienter som utvecklat käkbensnekros var mediantiden för att utveckla MRONJ 6 år för alendronatbehandlade patienter och 2,2 år för patienter som behandlats med zoledronsyra. Denna tid kan förkortas om samtidig behandling med t ex kortikosteroider eller anti-angiogena läkemedel pågår.

Det finns i nuläget ingen evidens för att utsättning av bisfosfonatbehandling några månader innan ingrepp i käkbenet har någon effekt på risken att utveckla MRONJ, ej heller om det har betydelse för utläkning av en redan manifest nekros.Vid diskussion om utsättning av preparat för att förebygga MRONJ ska specialist i käkkirurgi konsulteras och ingen utsättning bör ske utan kontakt med ansvarig läkare.

Det föreligger även en positiv korrelation mellan bisfosfonaters potens och risken för att utveckla käkbensnekros.

Zoledronsyra är idag den mest potenta bisfosfonaten och används för intravenös behandling av tumörrelaterade tillstånd i skelettet, samt även för behandling av osteoporos. Andra bisfosfonatpreparat som idag används för intravenös behandling har en betydligt högre potens än de preparat som ges i tablettform.

 

Lokala riskfaktorer

MRONJ förekommer oftare i mandibel än i maxilla.

En av de vanligaste orsakerna till käkbensnekros är att någon typ av dentoalveolärt kirurgiskt ingrepp har utförts, t ex tandextraktioner, fixturinstallation, apikalkirurgi och parodontalkirurgi.

De senaste åren har dock detta diskuterats i litteraturen och fokus har riktats mot att det snarare kan vara dentala infektioner som är den största lokala riskfaktorn till att käkbensnekros utvecklas. Fler och fler rapporter antyder även att tandextraktioner hos patienter som behandlats med antiresorptiva läkemedel ej leder till käkbensnekros om tandextraktionen utförs som ett kirurgiskt ingrepp där det alveolära benets nivå sänks och såret primärsluts med tät suturering.

Parodontit, peri-implantit, dentala infektioner samt skavsår från tandproteser kan ge upphov till käkbensnekros hos patienter som behandlats med bisfosfonater om dessa får stå obehandlade under längre tid.

 

Övriga riskfaktorer

Vissa systemiska sjukdomar har visat sig ha ett samband med en ökad risk att utveckla MRONJ t ex obesitas, diabetes, lågt blodvärde (Hb) samt njursjukdom som kräver dialysbehandling.

Utöver detta föreligger en ökad risk vid rökning samt annan pågående läkemedelsbehandling med cytostatika och kortikosteroider. Hög ålder har rapporterats öka risken för MRONJ. Vad gäller genetiska förutsättningar har man i dagsläget inte kunnat påvisa en enskild gen som en riskfaktor för att utveckla MRONJ.

 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

I ett flertal fall upplever patienten inte några uttalade besvär. Sekundärt kan dock infektion, sekvestrering och patologiska frakturer leda till smärta och svåra besvär. Kliniskt karakteriseras tillståndet av exponerat käkben som inte läker ut vid behandling mot osteomyelit.
Kliniska fynd:

  • Blottat käkben
  • Rodnad och svullnad i samband med infektion
  • Bensekvestrering
  • Känselbortfall
  • Mobila tänder
  • Infektion kring tandimplantat
  • Oro-antral fistel
  • Patologisk fraktur

 

 

Bild 1. Patient med osteonekros som behandlats med alendronat i >3 år.
(A) Ett mindre område av exponerat käkben kan ses i molarområdet på vänster sida i underkäken.
(B) CBCT-bild som visar hur lesionen breder ut sig nedanför det alveolära benet.

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

  • Osteomyelit
  • Malignitet

 

UTREDNING

Anamnes

En noggrann anamnes gällande patientens hälsotillstånd, läkemedelsintag (duration och dosering) är mycket viktig för att ställa diagnos och för att bedöma vilken typ av behandling som är lämplig.

 

Radiologisk och klinisk utredning

Vid misstanke om MRONJ ska remiss till specialist i käkkirurgi skrivas. Utredning med hjälp av CBCT eller CT bör göras för att kunna visualisera utbredning av påverkat käkben.
Det finns rapporter om patienter som initialt diagnostiserats med käkbensnekroser som senare visat sig vara metastaser orsakade av patientens grundsjukdom.
Det kan vid tveksamma fall vara lämpligt att ta biopsi i området, och detta ska göras på specialistklinik. I samband med infektioner görs även mikrobiologisk provtagning för att säkerställa rätt val av antibiotika.

 

Klassificering

MRONJ-patienter kan klassificeras enligt fem olika stadium, med tillhörande klinisk bild:

Riskpatienter -Patienter utan klinisk synliga benblottor som har behandlats med bisfosfonater.
0 -Inga kliniska tecken till nekrotiskt ben, ospecifika kliniska symtom
1 -Blottat nekrotiskt ben hos patienter utan kliniska symtom som ej har några tecken till infektion.
2 -Blottat och nekrotiskt ben som kan associeras till infektion p g a smärta och erytem i området för exponerat ben med eller utan purulent dränage.
3 -Blottat och nekrotiskt ben hos patienter med smärta och infektion samt en eller flera av följande: blottat och nekrotiskt ben som sträcker sig bortom det alveolära benet, patologisk fraktur, extraoral fistel, oroantral/oronasal fistel eller osteolys till mandibelbasen eller sinusgolvet

Källa: AAOMS position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws-2009 update.

 

BEHANDLING OCH UPPFÖLJNING

Förebyggande arbete med tandläkarundersökning och sanerande behandling innan insättande av bisfosfonatbehandling/antiresorptiv behandling i hög dos hos patienter med malign sjukdom har visat sig minska risken för utveckling av MRONJ.

 

Patienter som ska påbörja behandling med intravenösa injektioner av bisfosfonatpreparat/antiresorptiva läkemedel i hög dos hos patienter med malign sjukdom

  • Klinisk och radiologisk undersökning av tänder och käkar
  • Diskussion med ansvarig läkare kring behandling
  • Förebyggande extraktion av tänder som ej kan behandlas konservativt och med dålig prognos utförs innan bisfosfonatbehandling påbörjas
  • Endodonti vid periapikala infektioner kan vara att föredra framför extraktion
  • Hos protesbärare är det av vikt att se till att decubitus ej uppstår
  • Förebyggande behandling (karies, parodontit) hos tandhygienist
  • Information om egenvård och instruktion till patienterna
  • Individuellt anpassad uppföljning

 

Patienter som behandlas med intravenösa injektioner av bisfosfonatpreparat/antiresorptiva läkemedel i hög dos hos patienter med malign sjukdom

  • Undvik kirurgiska ingrepp som ej är nödvändiga
  • Nödvändiga invasiva ingrepp ska ske på käkkirugisk klinik. Individuell bedömning görs om antibiotikaprofylax innan dentoalveolära kirurgiska ingrepp krävs
  • Upprätthållande av god oral hälsa
  • Individuellt anpassad uppföljning
  • Vid tveksamhet, konsultera specialist i käkkirurgi alternativt sjukhustandläkare.

 

Patienter som ska påbörja behandling med bisfosfonatpreparat/antiresorptiva läkemedel i låg dos (osteoporosbehandling)

Patienterna bör informeras om att det föreligger en mycket liten risk (10/10 000) för utveckling av nekros i käkbenet. Patienterna rekommenderas att upprätthålla en god oral hälsa.

 

Patienter som behandlas med bisfosfonatpreparat/antiresorptiva läkemedel i låg dos (osteoporosbehandling)

Behandling under kortare tid med bisfosfonater/antiresorptiva läkemedel och utan andra komplicerande riskfaktorer:

Behandling hos tandläkare eller tandhygienist kan utföras utan restriktioner. Patienterna bör dock informeras om att det föreligger en mycket liten risk (10/10 000) för läkningskomplikationer efter kirurgiska ingrepp i käkbenet. Patienterna rekommenderas att upprätthålla en god oral hälsa.

 

Behandling under längre tid (mer än 3 år) med bisfosfonater/antiresorptiva läkemedel eller kortare tid vid förekomst av andra riskfaktorer:

Patienterna bör informeras om att det föreligger en mycket liten risk (10/10 000) för utveckling av nekros i käkbenet. Remiss till sjukhustandläkare alternativt specialist i käkkirurgi bör skrivas vid behov av tandextraktioner eller annat kirurgiskt ingrepp i munhåla. I samband med extraktioner ska om möjligt det alveolära benets nivå sänkas varvid vassa kanter rundas av. Därefter täcks sårområdet med en mjukvävnadslambå som bör ligga passivt och sluts med tät suturering. Uppföljning sker i samband med suturborttagning ca 14 dagar postoperativt. Ytterligare kontroll av mjukvävnadsläkning bör ske efter en månad. Avslutande kontroll och röntgenundersökning av området görs efter 6 månader.
Patienterna rekommenderas att upprätthålla en god oral hälsa och bör följas regelbundet vid revisonsundersökningar. Behandlande tandläkare ska alltid ta kontakt med osteoporosansvarig läkare för konsultation om det föreligger frågeställningar kring fortsatt osteoporosbehandling. Det är av största vikt att patienter inte slutar med sin osteoporosbehandling på felaktiga grunder.

 

Vid utvecklad käkbensnekros:

Remiss ska skrivas till käkkirurgisk specialistklinik. Kontakt med behandlande läkare bör tas för att informera om läkemedelsbiverkning. Rapportering till Läkemedelsverkets biverkningsenhet ska göras:

http://www.lakemedelsverket.se/rapportera

Det finns nu ett ökande antal studier som påvisar utläkning av käkbensnekros efter kirurgisk intervention, där avlägsnande av nekrotiskt ben kan leda till bot hos MRONJ patienter i alla stadier. Tidig kirurgisk behandling av lokaliserad sjukdom kan förhindra spridning av tillståndet och den extensiva behandling som kan krävas om man ej avlägsnar nekrotiskt ben i tid.

Hos svårt sjuka patienter med exempelvis palliativ behandling bör behandlingsmålet vara att eliminera smärta, kontrollera infektion i mjuk- och hårdvävnad samt att minimera progression eller förekomst av käkbensnekros. Lösa sekvestrar bör avlägsnas och extraktion av tänder inom exponerat nekrotiskt ben bör utföras.

Symptomatiska patienter med omfattande käkbensnekroser kan behöva resektion, rekonstruktionsplatta eller obturator. Hos patienter med rimlig förväntad överlevnad (med tanke på bakomliggande malign sjukdom) kan man överväga mikrovaskulär vävnadsrekonstrukton efter omfattande resektion av det påverkade området.

Direktrekonstruktion med fria vaskulariserade lambåer har i gjorda fall-studier visat acceptabla resultat efter kirurgi på patienter med stadium 2 och stadium 3-sjukdom. Det bör dock påpekas att mycket få fall är aktuella för omfattande rekonstruktion då de allra flesta av de patienter som drabbats av omfattande käkbensnekros har ett generellt svagt hälsotillstånd som inte tillåter omfattande kirurgi.

 

Referenser

  1. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. Ruggiero, S. L., Dodson, T. B., Fantasia, J., Goodday, R., Aghaloo, T., Mehrotra, B., et al. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938-56.
  2.   Orala komplikationer vid modern cancerbehandling.Herlofson BB, K Loke, G Store. Tandläkartidningen 2012, 104 (3).
  3.   Larsson Wexell C, Brokstad Herlofson B, Norholt SE, Cardemil C, Schiodt M.Läkemedelsrelaterad osteonekros i käkarna, del 1. Tandläkartidningen 2015, 12.
  4.   Prevalence, initiating factor, and treatment outcome of medication-related osteonecrosis of the jaw-a 4-year prospective study. Hallmer F, Andersson G, Götrick B, Warfvinge G, Anderud J, Bjørnland T. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018 Dec;126(6):477-485.
  5.   Time to onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a multicentre retrospective cohort study. Fung P, Bedogni G, Bedogni A, Petrie A, Porter S, Campisi G et al. Oral Dis. 2017 May;23(4):477-483.
  6.   Genetic predisposition for medication-related osteonecrosis of the jaws: a systematic review. Sandro Pereira da Silva J, Pullano E, Raje NS, Troulis MJ, August M. Int J Oral Maxillofac Surg. 2019 Oct;48(10):1289-1299.
  7.   Workshop of European Task Force on Medication Related Osteonecrosis of the Jaw. Current challenges. Schiodt M, Otto S, Fedele S, Bedogni A, Nicolatou-Galitis O, Guggenberger R, et al. Oral Dis. 2019 Oct;25(7):1815-1821.
  8.   Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården – ny rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2012;23(5):22–35.
  9.   Rekommendationer för antibiotikabehandling i tandvården. Information från Läkemedelsverket 2014;25(1):19–30.
  10. Outcomes of osseous free flap reconstruction in stage III bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: Systematic review and a new case series. Vercruysse H Jr, Backer TD, Mommaerts MY.J Craniomaxillofac Surg. 2014;42(5):377-86.
Annons