Läkemedelsrelaterad käkbensnekros (MRONJ)

BAKGRUND

Läkemedelsrelaterad nekros i käkbenet, medication related osteonecrosis of the jaw, (MRONJ) är en känd komplikation och en klinisk diagnos som i första hand kan relateras till behandling med läkemedel som påverkar benvävnad och mineralisering (bisfosfonater och denosumab). Den skelettstärkande behandlingen används för att behandla både maligna och benigna tillstånd kopplat till ökad osteoklastaktivitet i syfte att minska risken för skelettrelaterade besvär. Bröstcancer, prostatacancer, lungcancer, thyroideacancer och njurcancer är exempel på cancerformer som kan sprida sig till skelettet (skelettmetastaser) och som behandlas med bisfosfonater och denosumab. Myelom är en hematologisk malign sjukdom som liknar skelettmetastaser radiologiskt, och som behandlas med bisfosfonater och denosumab som en del av myelombehandlingen. Hyperkalcemi är ett tillstånd som uppstår när kalciumnivån i blodbanan stiger och kroppen inte kan göra sig av med kalciumöverskottet. Hyperkalcemi kan ha olika bakgrund som till exempel en ökad osteoklastaktivitet kopplat till malignitet, så kallad tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), vilket behandlas med bisfosfonater och denosumab. Adjuvant bisfosfonatbehandling används som del i cancerbehandlingen vid bröstcancer i förebyggande syfte när tumören spridit sig till lymfkörtlar, men inte spridit sig till skelettet. Bisfosfonater och denosumab används även vid behandling av benigna tillstånd framför allt postmenopausal osteoporos, osteoporosprofylax relaterat till långtidsbehandling med kortikosteroider och Pagets sjukdom hos vuxna. Olika läkemedelsdoser, administrationsintervall och preparatens potens skiljer behandlingen av maligna respektive benigna tillstånd, men det föreligger även skillnader i dos, intervall och potens inom de båda grupperna.

Nya cancerläkemedel, proteintyrosinkinashämmare, hämmar tillväxtstimulerande signaler intracellulärt i tumörcellerna och är godkända för en mängd olika cancersjukdomar. År 2021 behandlades knappt 9000 personer i Sverige med proteintyrosinkinashämmare. Det finns i nuläget ett drygt 60-tal läkemedel som används och som är under speciell övervakning av läkemedelsverket. MRONJ finns rapporterat som biverkning för en del av för dessa preparat, ensamt och i kombination med bisfosfonater och denosumab.

LÄKEMEDEL

Bisfosfonater

Antiresorptiva läkemedel som binder till hydroxylapatit i skelettet och är effektiva i behandlingen av cancer-relaterade tillstånd och metabola bensjukdomar. Huruvida läkemedlet påverkar cancer-överlevnad eller ej är oklart. Behandlingen har en positiv effekt på livskvaliteten för cancerpatienter genom att minska skelettfrakturer och smärta. Bisfosfonater kan administreras intravenöst (infusion), zoledronat, och peroralt (tablett) alendronat. 

Denosumab

En monoklonal antikropp som binder till proteinet RANK-ligand vilket hindrar preosteoklaster att utvecklas till osteoklaster. Läkemedlet har en halveringstid på ca 28 dagar men effekt på bentätheten finns kvar ytterligare några månader. Det är visat att utsättning av denosumab leder till minskning av den nyvunna bentätheten, ibland kan det ske kraftigt varför det inte är lämpligt med behandlingsuppehåll. Om det finns behov av göra ett uppehåll i behandlingen eller sätta ut preparatet är det nödvändigt att ”låsa” bentätheten genom att behandla patient med bisfosfonater.

Denosumab administreras subkutant, en gång per månad (XGEVA^®) vid maligna tillstånd eller två gånger per år (Prolia^®) vid benigna tillstånd.

Romosozumab

En monoklonal antikropp indicerat för behandling av postmenopausal osteoporos med hög risk för fraktur. Antikroppen binder till, och hämmar sklerostin för ökad benbildning och minskad benresorption.

Romosozumab administreras subkutant, en gång per månad (Evenity^®).

Proteintyrosinkinashämmare

En relativt stor grupp cancerläkemedel med generiskt namn som ofta slutar på-lib eller -nib. Enligt Socialstyrelsen läkemedelsstatistik är Imatinib (Glivec^® alt. Imatinib^®), Palbociklib (Ibrance^®) samt Ibrutininb (Imbruvica^®) och Akalabrutinib (Calquence^®) de vanligaste preparaten som används i Sverige.

Proteintyrosinkinashämmare administreras peroralt (tablett/tabletter dagligen)

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Definition av MRONJ

MRONJ är en klinisk diagnos med alla av följande kriterier; 

1. Pågående eller tidigare exponering för antiresorptiv behandling (bisfosfonater och denosumab) och/eller målinriktad läkemedelsbehandling (antikroppar eller små molekyler)
2. Exponerat käkben eller ben som kan sonderas genom en intra- eller extraoral fistel i huvud- och halsområdet och som funnits i mer än 8 veckor
3. Ingen tidigare exponering för radioterapi (strålning) mot huvud- och halsområdet eller malign sjukdom i käkarna.

Initialt kan MRONJ ha en varierande symtombild och det kan vara svårt att diagnostisera MRONJ när det finns kvarvarande eller nyligen borttagna tänder i samma område (mjukvävnad och käkben) med odontogent orsakad infektionsbakgrund (apikal parodontit, parodontit).  I många fall upplever patienten ringa till måttliga besvär från det drabbade området. Sekundärt kan dock infektion, inflammation, lokal svullnad, sekvestrering, varbildning och patologisk fraktur innebär måttlig till svår smärta. MRONJ klassifikation, 5 olika stadier, se nedan.

MRONJ diagnoskod (ICD-10) är både K10.2 och M87.1.

Klassificering

Riskpatienter – patienter som har behandlats med osteoklasthämmande läkemedel.

1. Inga kliniska tecken till nekrotiskt ben, ospecifika kliniska symtom
2. Blottat nekrotiskt ben hos patienter utan kliniska symtom som ej har några tecken till  infektion.
3. Blottat och nekrotiskt ben som kan associeras till infektion p g a smärta, svullnad och  rodnad i området med eller utan varbildning.
4. Blottat och nekrotiskt ben hos patienter med smärta och infektion samt en eller flera av  följande tecken: blottat och nekrotiskt ben som sträcker sig bortom det alveolära benet d v s når sinus maxillaris inferiora begränsning eller mandibelbasen, patologisk käkfraktur,  extraoral fistel, oroantral/oronasal fistel.

Kliniska fynd

• Ospecifika fynd (diffust obehag inuti käken, “svårt-att-beskriva-känsla” för patienten)
• Sonderbart käkben genom fistelöppning och fistel i tandkött eller hud
• Exponerat (för ögat synligt) käkben
• Rodnad och svullnad av tandköttet vid det nekrotiska benområdet
• Rodnad och svullnad av tandköttet vid tand förankrad på titanimplantat.
• Varbildning
• Sekvesterbildning
• Känselbortfall, i första hand n. alveolaris inferior vid MRONJ stadium III
• Mobila tänder eller ”tomma alveoler” där tänder ramlat ut spontant i hemmet.
• Käkfraktur

Bild 1. Patient med MRONJ som behandlats med alendronat, veckotablett i >4 år. Inga kända systemiska eller lokala riskfaktorer. Tand 36 avlägsnades försiktigt för 7 månader sedan.

a) Kliniskt foto visar en fistel på kristatoppen regio 36. Det alveolära benet kan sonderas genom fisteln.
b) Panoramaöversikt visar att alveolen regio 36 ses tydligt 7 månader efter extraktion utan tecken på pågående läkning. Interradikulärt septa kvarstår.
c) CBCT visar utsträckningen av destruktionen och att området regio 36 är en sekvester som involverar buckala och linguala benkompaktan.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Sekundär kronisk osteomyelit
• Fördröjd läkning efter tandborttagning av infekterad tand
• Odontogent orsakade destruktioner
• Trauma mot slemhinna efter skav från illasittande protes, efter trauma mot slemhinnan i munhålan vid intubering för generell anestesi eller hård föda.
• Malign förändring i huvud-halsområdet; primärtumör eller metastas i mjukvävnad eller skelett.
• Benign förändring i huvud-halsområdet; ossifierande fibrom, enostos, Browns tumor.

Incidens och prevalens

I en skandinavisk 5-års studie följdes 2900 cancerpatienter som behandlades med denosumab eller zoledronsyra. MRONJ drabbade 5,7% av patienterna som behandlades med denosumab, 1,4% av patienterna som behandlades med zoledronsyra och 6,6% av patienterna som först behandlades med zoledronsyra och därefter bytte till behandling med denosumab s k switch. Risken för att drabbas av MRONJ är något högre vid behandling med denosumab jämfört med zoledronsyra vilket bekräftas i flera olika studier.

Postmenopausala kvinnor som drabbats av primär bröstcancer har rapporterats gynnas med minskning av bröstcanceråterfall och dödlighet vid behandling med adjuvant bisfosfonatterapi (zoledronsyra 4 mg/ml var 6:e månad i 3–5 år). Oklart vad avser incidens för denna patientgrupp.

Vid behandling med bisfosfonater och denosumab mot benskörhet och vid benskörhetsprofylax är risken låg att drabbas av MRONJ, 0,01–0,1%. Med lokala och systemiska riskfaktorer ökar risken och efter 4 års behandling har risken fördubblats.

Duration av behandling

Det finns en stor variation i behandlingstid för de osteoporospatienter som utvecklar MRONJ efter behandling med osteoklasthämmande läkemedel innan MRONJ utvecklas. Det finns rapporterat att tiden kan variera mellan 2 veckor och 93 månader med ett medelvärde på 51,9 månader ± 18 månader. Patienter som behandlas med infusion av zoledronsyra har inte sällan behandlats tidigare med bisfosfonater peroralt (alendronat, risedronat eller ibandronate). Bisfosfonater har hög affinitet till mineral och binder till hydroxylapatit. Mängden bisfosfonat som binds till skelettet efter peroral eller intravenös administration varierar mellan olika patienter beroende på vilken sjukdom patienten behandlas för.

Tidigare händelser

Det är fortfarande inte klarlagt om MRONJ är orsakat av trauma mot vävnaden som sedan infekteras av munhålans mikroflora eller om det primärt är en odontogen infektion som leder till utvecklingen av MRONJ och behov av borttagande av en eller flera tänder som i sin tur leder till lokalt trauma. I mer än 60% av rapporterade patientfall har tillståndet föregåtts av ett besök hos tandläkare för till exempel borttagande av en utdömd tand. 

Samtidiga och ytterligare sjukdomstillstånd

Det finns rapporterat att diabetes, autoimmun sjukdom, obesitas, lågt blodvärde (Hb) samt njursjukdom som kräver dialysbehandling, samtidig behandling med kortikosteroider och antiangiogena läkemedel utgör riskfaktorer.

Bild 2. Patient som behandlats med XGEVA injektioner i 2,5 år p g a prostatacancer. Ospecifik periodvis värk från höger underkäke. 

a) Panoramaöversikt visar 3-ledsbro kvadrant 4 med tand 47 som stödtand och svårbedömda apikala förhållanden. Beslut att rotbehandla 47, men svårt p g a att kanalerna delvis är oblitererade.
b) Sju månader efter rotbehandling tand 47. Panoramaöversikt visar en stor sekvester (3×4 cm) som involverar tand 47 och omgivande alveolärt ben och som sträcker sig posteriort/superiort och involverar ramus framkant upp mot processus coronoideus.
c) Sju månader efter rotbehandling tand 47. Klinisk bild visar exponerat ben på kristatoppen lateralt tanden 47, (ca 1×1,5 cm).

ORSAKER OCH RISKFAKTORER

Läkemedelsrelaterade riskfaktorer

• Behandling med osteoklasthämmande läkemedel under en längre period
• Hög dos
• Samtidig behandling med andra cancerläkemedel eller immunhämmande preparat.

Lokala riskfaktorer

MRONJ förekommer oftare i underkäken. Det som kan relateras till utvecklingen av MRONJ är i de flesta fall ett dentoalveolärt ingrepp såsom tandextraktion, operativ tandextraktion, fixturinstallation, apikalkirurgi och parodontalkirurgi. Ovarsam hantering av vävnad i samband med ingreppen ökar risken för utveckling av MRONJ.

Odontogent orsakade infektioner med infekterad och inflammerad vävnad i det aktuella området är den största lokala riskfaktorn. Parodontit, peri-implantit/mucosit, apikal parodontit samt skavsår från tandproteser kan ge upphov till MRONJ hos patienter som behandlats med osteoklasthämmande läkemedel.

UTREDNING

Anamnes

Utöver sedvanlig klinisk undersökning med anamnesupptagning är det extra viktigt med en noggrann läkemedelsanamnes där pågående och tidigare behandling med läkemedel som påverkar benvävnad och mineralisering kartläggs avseende duration, dos och preparatval.  Om patienten behandlas/behandlats för cancersjukdom är det viktig att värdera detta vid bedömning inför planering av handläggning.

Vid misstanke om MRONJ ska patienten remitteras till specialist i käkkirurgi!

Radiologisk och klinisk utredning

Cone beam computer tomography (CBCT) eller computer tomography (CT) kompletterar och kan i många fall bekräfta den kliniska bilden av MRONJ med information om omfattning och utbredning i käkbenet samt beskrivning av, om det finns närvaro av, tänder med relaterade infektioner eller annan patologi.

PAD-och mikrobiologisk utredning

Baserat på information i anamnesen och bedömning av det kliniska förloppet kan det vara nödvändigt att ta en biopsi från det drabbade området. Det finns rapporterat att patienter felaktigt diagnostiserats med MRONJ då de i stället har en malign diagnos till exempel metastaser från en tumör från något annan del av kroppen. 

Biopsitagning av vävnad från patienter med misstänkt malignitet ska ske på specialistklinik för att säkerställa att SVF, standardiserat vårdförlopp, efterföljs!
I samband med biopsin för PAD görs lämpligast en mikrobiologisk provtagning för resistensbestämning för att säkerställa att pågående antibiotikabehandling har effekt.

BEHANDLING OCH UPPFÖLJNING

Det är viktigt att patienterna har en regelbunden tandvårdskontakt. Bra tandstatus och god oral hälsa bör starkt uppmuntras.

Förebyggande tandvård har identifierats som en av de absolut viktigare åtgärderna för att minska risken för utveckling av MRONJ. 

MALIGN SJUKDOM

Patienter som diagnostiserats med cancer och ska påbörja behandling med zoledronsyra eller denosumab i hög dos

• Klinisk och radiologisk undersökning av tänder och käkar
• Extraktion av utdömda tänder så snart som möjligt innan den osteoklasthämmande behandling startar.
• Flerrotiga tänder ska separeras för att reducera mekanisk åverkan på alveolens benväggar.
• Noggrann sårtoilette (riklig spolning med fys koksaltlösning, urskrapning av granulationsvävnad i alveolen) efter utdömd tand är avlägsnad
• Endodonti vid periapikala infektioner kan vara att föredra framför extraktion
• Hos protesbärare är det viktigt att säkerställa god passform av protesen
• Förebyggande behandling (karies, parodontit) hos tandhygienist eller tandläkare
• Information om egenvård och instruktion till patienterna. Motivera!
• Samarbete mellan ordinarie tandläkare och specialist i den mån det är möjligt

Patienter som diagnostiserats med cancer och som är under behandling med zoledronsyra eller denosumab i hög dos

Behandling ska ske på specialistklinik i käkkirurgi

• Undvik dentoalveolära kirurgiska ingrepp om möjligt
• Bedömning om behov av antibiotikabehandling, ca 1–2 veckor preoperativt, av odontogent orsakade infektioner krävs innan det dentoalveolära ingreppet genomförs
• Dentoalveolära kirurgiska ingrepp ska ske så skonsamt som möjligt med separation av flerrotiga tänder och fin polering av vassa benkanter vid alveolen när tanden är borttagen.
• Suturera väl med resorberbar sutur som kan lämnas kvar i 2–3 veckor eller längre. OBS använd ej Vicryl rapid som resorberas redan efter 7–10 dagar.
• Upprätthållande av goda orala förhållanden. Information om egenvård och instruktion till patienterna. Motivera!
• Individuellt anpassad uppföljning av patient. Vid symptom – kontrollera oftare och diagnostisera orsak till symptom (infektion/inflammation).

BENIGN SJUKDOM

Patienter som diagnostiserats med benign sjukdom och som ska påbörja behandling med zoledronsyra eller denosumab i låg dos

Patienterna ska ha regelbunden kontakt med en allmäntandläkare som ombesörjer revisionsundersökning. När patienten remitteras för bedömning av tandstatus inför behandlingsstart hos ordinarie tandläkare ska följande punkter följas;

• Klinisk och radiologisk undersökning av tänder och käkar
• Extraktion av utdömda tänder så snart som möjligt innan den osteoklasthämmande behandling ska starta. Så skonsam extraktion som möjligt.
• Endodonti vid periapikala infektioner kan vara att föredra i stället för extraktion
• Hos protesbärare är det viktigt att säkerställa god passform av protesen
• Förebyggande tandvård (karies, parodontit) hos tandhygienist eller tandläkare
• Information om egenvård och instruktion till patienterna. Motivera!

Patienter som diagnostiserats med benign sjukdom och som är under behandling med zoledronsyra eller denosumab i låg dos

Läkemedelsbehandling <4 år utan lokala och/eller systemiska riskfaktorer:

Behandling hos tandläkare eller tandhygienist kan utföras på sedvanligt sätt. Patienterna ska informeras om att det föreligger en mycket liten risk för läkningskomplikationer efter dentoalveolär kirurgi.  

Läkemedelsbehandling >4 år eller med lokala och/eller systemiska riskfaktorer:

Behandling hos tandläkare eller tandhygienist kan utföras på sedvanligt sätt.  Om det finns behov av dentoalveolär kirurgi t ex tandextraktion av utdömda tänder ska sjukhustandläkare/specialist i orofacial medicin med kirurgisk erfarenhet alternativt specialist i käkkirurgi konsulteras.

All behandling ska planeras väl och ske med varsamhet och försiktighet. Odontogena infektioner ska behandlas med antibiotika innan extraktion.

Uppföljning och läkningskontroll efter ca 2–3 veckor. 

Ytterligare uppföljning och läkningskontroll efter ca 1–2 månader

Om patienten behandlats med zoledronsyra och/eller denosumab > 5 år, kontakta behandlande läkare och fråga om uppföljning och behandlingsplan för bensjukdomen.

VID MISSTANKE OM MRONJ

Konsultremiss till käkkirurgisk specialistklinik. 

Behandlande läkare ska informeras om förekomst av MRONJ först när diagnosen är fastställd enligt definitionen, se ovan.

Vid symptom (rodnad, svullnad och värk) som kan relateras till misstänkt MRONJ är behandling med betalaktamaskänsliga penicilliner (fenoximetylpenicillin) förstahandsvalet. Vid allergi – kontakta specialist.

Använd en strukturerad plan för behandling och utvärdering av den insatta antibiotikabehandlingen för att undvika en långdragen intermittent behandling. Planera gärna med specialist i käkkirurgi.

För patienter med exempelvis palliativ behandling bör behandlingsmålet vara att eliminera smärta, kontrollera infektion i mjuk- och hårdvävnad samt att minimera progression eller förekomst av käkbensnekros. 

Beroende på storlek och omfattning bör lösa sekvestrar avlägsnas på specialistklinik.

Rekommendera verktyg för upprätthållande av god munhygien. Gärna sköljning x flera dagligen med fysiologisk koksaltlösning. 

Undvik tandborstning på blottat ben

Undvik munsköljning med Corsodyl och Hexident under längre tid än ett par dagar.

Det finns studier som visar att kirurgi är en förutsättning för utläkning av det drabbade området, speciellt stadium 2 och 3, dock är tajmingen, infektionskontroll och hantering av mjukvävnad avgörande för behandlingsresultatet.

Risken för MRONJ ökar med ökad behandlingsperiod varför en patient som upphört med den osteoklasthämmande behandlingen fortsatt kan löpa risk att utveckla MRONJ många år därefter.

Referenser

Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943. doi:10.1016/j.joms.2022.02.008. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35300956.

Mian M, Sreedharan S, Kumar R. Osteonecrosis of the jaws associated with protein kinase inhibitors: a systematic review. Oral Maxillofac Surg. 2021 Jun;25(2):149-158. doi:10.1007/s10006-020-00913-z. Epub 2020 Oct 10. PMID: 33037971

Workshop of European Task Force on Medication Related Osteonecrosis of the Jaw. Current challenges. Schiodt M, Otto S, Fedele S, Bedogni A, Nicolatou-Galitis O, Guggenberger R, et al. Oral Dis. 2019 Oct;25(7):1815-1821.

Ehrenstein V, Heide-Jørgensen U, Schiødt M, Akre O, Herlofson BB, Hansen S, Larsson Wexell C, Nørholt SE, Tretli S, Kjellman A, Glennane A, Lowe KA, Sørensen HT. Osteonecrosis of the jaw among patients with cancer treated with denosumab or zoledronic acid: Results of a regulator-mandated cohort postauthorization safety study in Denmark, Norway, and Sweden. Cancer. 2021 Nov 1;127(21):4050-4058. doi: 10.1002/cncr.33802. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34310704.

Peng J, Wang H, Liu Z, Xu ZL, Wang MX, Chen QM, Wu ML, Ren XL, Liang QH, Liu FP, Ban B. Real-world study of antiresorptive-related osteonecrosis of jaw based on the US food and drug administration adverse event reporting system database. Front Pharmacol. 2022 Oct 19;13:1017391. doi: 10.3389/fphar.2022.1017391. PMID: 36339548; PMCID: PMC9627332.

Mamilos A, Spörl S, Spanier G, Ettl T, Brochhausen C, Klingelhöffer C. The first quantitative histomorphological analyses of bone vitality and inflammation in surgical specimens of patients with medication-related osteonecrosis of the jaw. J Oral Pathol Med. 2021 Jan;50(1):76-84. doi: 10.1111/jop.13112. Epub 2020 Oct 1. PMID: 32946653.

Time to onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a multicentre retrospective cohort study. Fung P, Bedogni G, Bedogni A, Petrie A, Porter S, Campisi G et al. Oral Dis. 2017 May;23(4):477-483.

Larsson Wexell C, Brokstad Herlofson B, Norholt SE, Cardemil C, Schiodt M.
Läkemedelsrelaterad osteonekros i käkarna, del 1. Tandläkartidningen 2015, 12.

Rekommendationer för antibiotikabehandling i tandvården. Information från Läkemedelsverket 2014;25(1):19–30.